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司马道子年轻时就以恬静寡欲而受谢安称许。公元372年9月12日受封琅邪王，食邑一万七千六百五十一户，兼摄会稽国，领会稽内史。
公元380年加开府，领司徒。两年后任录尚书六条事。当时司马道子专权，王妃堂兄王国宝同时是谢安女婿，但因谢安厌恶其品行不端而没有委以重任，但王国宝自以门第，不屈就当次等官员，于是依附司马道子，并离间谤毁谢安，逼得谢安出镇回避。
公元385年，谢安去世，朝廷下诏以其为扬州刺史、录尚书事、假节、都督中外诸军事，原来谢安卫将军府的文武部属皆拨入了骠骑将军府。
公元386年，朝议朝廷军队已经长时间征役，应当置戍南归，转攻为守；当时谢玄北伐军在中原因丁零人翟辽的势力而陷入胶着，谢玄上疏谢罪，朝廷于是就作慰问并让他还镇淮阴。
公元387年再加司马道子徐州刺史、太子太傅。
当时，司马曜因沉迷酒色而疏于政事，而与司马道子一起常常喝酒。当时司马道子既为扬州刺史亦录尚书事，权倾天下，他又亲近僧尼、宠信小人，尤以时任侍中的王国宝卑下讨好司马道子而特别受其宠信。在这情况下，司马道子宠信的人都趁机玩弄朝权，贿赂买官、政治和刑律都混乱。又因司马道子崇尚佛教而耗费过多，令士民不堪命。
由于朝政混乱，中书郎范宁向司马曜陈述朝政得失，令孝武帝对司马道子心生不满，不过表面上仍然待他优厚。另外，王国宝阿谀奉承司马道子之事令范宁看不过眼，劝孝武帝贬黜他，但王国宝却反诬陷范宁，令孝武帝无奈贬他到豫章任太守。如此司马道子一党的权势就更盛。其中因为贿赂而得亲近司马道子的赵牙和茹千秋，一个耗费巨资为司马道子宅第建筑山水设施，另一个更卖官贩爵，聚敛了过亿钱财。
司马道子又恃著皇太妃李陵容宠爱，有时因酒意而有失礼之事，令孝武帝难以忍受，只因皇太妃之故而没有废黜他。孝武帝认为司马道子不是治国之能臣，当时又因王国宝与孝武帝亲近的王珣等人不和，孝武帝于是以外戚王恭为青兖二州刺史、殷仲堪为荆州刺史、郗恢为雍州刺史，以他们作为外援抗衡司马道子的势力，同时留王珣及王雅在朝。司马道子于是升王国宝为中书令、中领军，又引王国宝堂弟王绪为心腹，主相之间朋党相争。
公元392年，司马曜以其子司马德文为琅邪王，司马道子于是徙封会稽王。公元396年，司马道子解徐州刺史予刘该，同年司马曜被张贵人所杀，晋安帝即位，朝廷下诏内外事务皆要咨询司马道子，行辅政之责。因为孝武帝突然死亡，故此未及写下遗诏，安置朝中王珣和王雅都没有实权，故司马道子掌握权力，并且宠信王国宝及王绪，让他们参与朝权。
青兖二州刺史王恭一直厌恶王国宝弄权，常直言斥责，令司马道子既怨惮亦忿恨他。公元397年，王恭不能再忍受王国宝弄权，于是联结殷仲堪起兵讨伐王国宝。司马道子畏惧王恭，但求了事，于是将罪责推向王国宝，并命谯王司马尚之收捕王国宝到廷尉，及后赐死王国宝并处死王绪，又遣使向王恭道歉。王恭于是撤还京口。
