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赤壁大战过后，刘备、孙权转而互争荆州。孙权遣鲁肃向刘备讨还荆州，刘备在诸葛亮的劝谕下多次推辞。周瑜向孙权献计，欲骗刘备前往东吴迎娶孙权之妹孙尚香为妻，进而扣留刘备，威逼诸葛亮以荆州换之。不料周瑜的计谋都被诸葛亮屡屡识破，致使其“赔了夫人又折兵”。周瑜最终在诸葛亮的讥讽中呕血而亡，留下了“既生瑜，何生亮!”的长叹。
周瑜死后，吴军忙于与曹军开战。刘备则在诸葛亮的劝说下打败刘璋，夺取西川，并从曹操手中夺得汉中，自封汉中王。至此，天下大势抵定，三国鼎立局面形成。刘备在巴蜀称帝，国号蜀汉；曹操称霸中原，后由其子曹丕篡汉，改国号为魏；孙权则坐镇江东一方。
后东吴与曹魏修好，孙权受封南昌侯。东吴大将吕蒙以白衣渡江之计夺取荆州。此时正在攻打樊城的关羽不得不退守麦城并在突围过程中被擒。关羽宁死不降而被孙权斩首。张飞亦被部下范强、张达所杀，刘备痛心疾首。
孙权继而拜陆逊为大都督，大败蜀军。刘备在率败军撤至白帝城之时病倒，并在临终前向诸葛亮托孤。曹丕此时趁机联合东吴、南蛮、羌族和蜀汉降将孟达进攻蜀国。诸葛亮派出马超、赵云等猛将把守关口，又派出李严，邓芝等人说服孟达与东吴。诸葛亮则亲领大军七擒七纵，平定了南蛮孟获之乱。
后曹丕病逝，其子曹睿即位。诸葛亮六出祁山，决心为刘备完成匡复汉室的遗愿。在此其间，诸葛亮收复姜维并以己平生所学相授。诸葛亮最终因操劳过度在五丈原病逝。姜维继承诸葛亮遗志，继续兴兵抗魏却被昏主奸臣所害，逃往阆中。魏将邓艾趁蜀国内乱之际发兵进攻，蜀主刘禅不战而降，蜀汉至此灭亡。姜维在司马昭的围攻下身负重伤，拔剑自刎。
东吴孙权死后，内乱不止，吴主孙亮被独揽大权的孙琳所废，孙休被立为帝。孙休联合老将丁奉除掉孙琳将大权夺回手中，但东吴此时也已呈现大江东去之势。在魏国，曹睿死后曹芳继位，司马懿从曹爽手中夺得兵权。后曹芳被废，司马兄弟立曹髦为帝，司马懿之子司马昭大权独揽。后司马昭之子司马炎篡位，改国号为晋，魏国灭。吴国最终被西晋所灭。
“天下大势，分久必合，合久必分”，百年战乱终于在此划下句点，西晋开拓了中国历史上又一个大一统的局面。
