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1842年，第一次鸦片战争以中国战败结束。战败的恶果，还得由伍秉鉴和他的行商们承担。《南京条约》规定中国赔偿英国2100万银元，相当于1470万两白银，而此时清政府国库存银仅不到700万两，广东十三行首当其冲地成为清政府的榨取对象。这次赔款，大部分由行商摊派分担了。
国门被打开之后，清朝开放五口对外通商，十三行的外贸特权不复存在。十三行无疑是鸦片战争中主要的受害者，作为十三行之首的伍家，更遭受了巨大损失。
十三年后，又一次鸦片战争使广州十三行成为中外交锋的战场。同年12月15日深夜，具有近二百年历史的商馆在炮火中化为灰烬，十三行作为一个整体，自此便从中国的历史舞台消失了。
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