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战国末年，李斯生于楚国上蔡县，年轻时做过掌管文书的小吏。战国时期的楚国上蔡，每到午后，当地人总会看到一个牵着黄犬、在田间追逐野兔的年轻人。这样闲适、有趣的情景常会惹来许多农人驻足围看，而这位热爱生活、有生活情趣的就是李斯。李斯家在上蔡虽不算什么豪族巨室，但也是一个殷实之家。在家庭上，李斯有一个漂亮的妻子和一个可爱的儿子，婚姻幸福、家庭和睦；在事业上，他通过自己的聪明才智，谋得一个掌管文书的小吏之职，官虽不大，但也算事业小成。这样富足的小康生活在常人看来已是十分美好，但李斯却总觉得自己的生活缺少点什么，他也不知道自己想要的究竟是什么。李斯的开窍和觉悟十分荒诞，他的觉悟之地在厕所，点化他的竟是几只老鼠。
司马迁在《史记·李斯列传》中记载了这样一件事：有一次，他看到厕所里吃大便的老鼠，遇人或狗到厕所来，它们都赶快逃走；但在米仓看到的老鼠，一只只吃得又大又肥，悠哉游哉地在米堆中嬉戏，没有人或狗带来的威胁和惊恐。于是，他发出了这样的感慨：“一个人有没有出息，就如同老鼠一样，是由自己所处的环境决定的。”李斯认为人无所谓能干不能干，聪明才智本来就差不多，富贵与贫贱，全看自己是否能抓住机会和选择环境。在战国时期人人争名逐利的情况下，李斯也是想干出一番事业来。正是这几只小小的老鼠，唤醒了李斯不安现状，不甘平凡的心，让他认清了待在小小的上蔡，是永远不可能有出头之日的。
顿悟后的李斯辞掉小吏的工作，告别妻儿，毅然决然地踏上寻梦之旅，寻找心中的诗与远方。
为了达到飞黄腾达的目的，李斯到齐国求学，拜荀卿为师。荀子的思想很接近法家的主张，也是研究如何治理国家的学问，即所谓的“帝王之术”。李斯学完之后，经过对各国情况的分析和比较，决定到秦国去。
李斯到了秦国以后，很快就得到秦相吕不韦的器重，当上了秦国的小官，有了接近秦王的机会。一次，李斯对秦王说：“凡是干成事业的人，都必须要抓住时机。过去秦穆公时虽然很强，但未能完成统一大业，原因是时机还不成熟。自秦孝公以来，周天子彻底衰落下来，各诸侯国之间连年战争，秦国才乘机强大起来。现在秦国力量强大，大王贤德，消灭六国如同扫除灶上的灰尘那样容易，现在是完成帝业，统一天下的最好时机，千万不能错过。”
秦王听取李斯离间各国君臣之计，对于六国，李斯还提出了“先灭韩，以恐他国”的吞并顺序。于是他得到了秦王的赏识，因而被提拔为长史。李斯劝秦王派人持金玉去各国收买、贿赂，离间六国的君臣，果然也收到了效果，他又被封为客卿。
正当秦王下决心统一六国的时候，韩国怕被秦国灭掉，派水工郑国到秦鼓动修建水渠，目的是想削弱秦国的人力和物力，牵制秦的东进。后来，郑国修渠的目的暴露了。这时，东方各国也纷纷派间谍来到秦国做宾客，群臣对外来的客卿议论很大，对秦王说：“各国来秦国的人，大抵是为了他们自己国家的利益来秦国做破坏工作的，请大王下令驱逐一切来客。”秦王下了逐客令，李斯也在被逐之列。
李斯给秦王写了一封信，劝秦王不要逐客，这就是有名的《谏逐客书》。他说：“我听说群臣议论逐客，这是错误的。从前秦穆公求贤人，从西方的戎请来由余，从东方的楚国请来百里奚，从宋国迎来蹇叔，任用从晋国来的丕豹、公孙支。秦穆公任用了这五个人，兼并了二十国，称霸西戎。秦孝公重用商鞅，实行新法，移风易俗，国家富强，打败楚、魏，扩地千里，秦国强大起来。秦惠王用张仪的计谋，拆散了六国的合纵抗秦，迫使各国服从秦国。秦昭王得到范雎，削弱贵戚力量，加强了王权，蚕食诸侯，秦成帝业。这四代王都是由于任用客卿，对秦国才做出了贡献。，如果这四位君王也下令逐客，只会使国家没有富利之实，秦国也没有强大之名。”
秦王明辨是非，果断地采纳了李斯的建议，立即取消了逐客令，李斯仍然受到重用，被封为廷尉。
就在李斯青云直上之时，一个人的出现阻挡了他的高升之路。这个人不是别人，正是自己昔日的的同窗好友——韩非。韩非是个天才，他将商鞅的“法”，申不害的”术“和慎到的”势“综合起来，形成了自己的一套理论。这套理论传到秦国后，秦王嬴政大加赞赏，仰慕韩非之才，渴望与之相见。后来秦国攻韩，韩王韩安派韩非出使秦国。秦王嬴政终于得见韩非，一心想把他留在秦国。李斯深知自己不如韩非，又见秦王嬴政如此喜欢韩非，不甘居于韩非之下的李斯为了高升，不顾同窗之谊，决定陷害韩非。他先在秦王嬴政面前诽谤韩非，说韩非是韩王的同族，秦王嬴政要消灭各国的话，韩非肯定会帮助韩国。而秦王嬴政如果这次留不住韩非，把他放回韩国的话，这对秦国极为不利。秦王嬴政已经领教了韩非的才能，知道韩非如果不能为己所用，将是自己的心腹大患，就轻信了李斯的话，将韩非抓了起来。被投入狱的韩非无法申辩，李斯则趁机在牢狱里毒杀了韩非，清除了威胁自己地位的最大敌人。
